宣布日期：2022-12-13 宣布人：asiagame生物
全球泛起的多重耐药革兰氏阴性菌熏染威胁着公共卫生事业和人类康健，噬菌体疗法为应对这一全球性挑战提供了新的出路 。
前言
耐药革兰氏阴性细菌在天下规模内引起了高发病率和殒命率的院内熏染，对人类生命康健造成了日益严重的威胁 。其中，最常见和最严重的是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌 。WHO制订出了一份亟待研发抗菌剂的优先级病原体清单，其中，对碳青霉烯类抗生素耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌(如肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和肠杆菌属)是极主要的优先级病原体，沙门氏菌是高度优先级病原体 。这些耐药性细菌熏染一连威胁着公共卫生清静，寻找新治疗要领的需求与日俱增 。
1.细菌爆发耐药性的缘故原由和机制
随着青霉素的发明，医学界进入了“抗生素的黄金时代”，大宗的抗生素被应用于细菌熏染的治疗和控制，并取得了亘古未有的功效 。然而，正是抗生素的普遍可得性及其乐成应用，导致了细菌耐药生性的泛起 。别的，不适当的处方、农业上的普遍使用、数目较少的新种类抗生素也是导致耐药性爆发的缘故原由 。这些严肃的存压力诱导了细菌耐药性基因爆发获得性突变，再加上频仍的细菌自然突变和多种形式的耐药性基因转移，使得细菌耐药性问题日益严重 。
从机制上看，细菌对抗生素固有耐药的主要决议性因素是其奇异的细胞结构抑制了抗生素的通透性，其它机制还包括限制药物的摄取、药物靶点的修饰、药物的失活和药物的自动外排（图1） 。随着抗生素耐药性的迅速撒播，也许预示着“后抗生素时代”的到来，迫切需要新的抗生素替换治疗计划 。因此，噬菌体再次走入人们的视野，引起了普遍关注 。
图1 细菌对抗生素的耐药机制
2.噬菌体
噬菌体保存于自然界中且易于从情形中疏散，用于治疗的噬菌体的典范泉源包括废水、淡水和土壤样品 。噬菌体是专噬性的细菌病毒，能高特异性地熏染宿主菌 。噬菌体的生涯周期可以分为专性裂解和溶原复制周期（图2），有些噬菌体可以在这两种状态之间往返转换 。一样平常来说，将烈性噬菌体用于噬菌体治疗，以抵达扫除病原菌的目的 。由于简单噬菌体的高特异性，其宿主规模一样平常较窄，而噬菌体“鸡尾酒”不但拓宽了宿主规模，还镌汰了细菌对噬菌体的耐受性，在噬菌体治疗上有更辽阔的应用远景 。
图2 噬菌体的生涯周期
3.噬菌体治疗在动物模子上的应用
噬菌体在差别动物模子中的应用已获得了普遍的报道，模拟了可能爆发在人类身上的熏染 。其中，小鼠和大鼠熏染模子报道较多[2-4]，而兔、猪、羊或牛的熏染模子使用较少 。研究内容主要集中在评估噬菌体的治疗效果，但也有许多研究关注了噬菌体的药代动力学[5]、炎性反应[6]等科学问题 。噬菌体作为生命体能够在体内自我复制，其在体内的代谢动力学与其它无生命药物差别，可通过噬菌体数目转变与时间对应关系对噬菌体动力学举行评估 。
在肺炎治疗上的应用
革兰氏阴性细菌是天下规模内医院获得性肺炎和慢性肺部熏染的主要缘故原由 。在大大都情形下，鼻内给药是肺部熏染动物模子的首选噬菌体给药途径，这一途径确保了噬菌体能够高浓度地抵达肺部细菌，从而获得更快的治疗效果 。另外也有一些模子接纳了雾化吸入或腹腔内给药的途径，噬菌体使用量约是细菌载量的10倍 。治疗效果是由给药剂量、给药途径和给药时间决议的，存活率和细菌载量的转变都是呈剂量依赖性的 。所有噬菌体动力学的研究都批注，在相同的时间点，无论是在肺组织中照旧在血液中细菌熏染组的噬菌体滴度均高于纯粹噬菌体组（图3） 。这批注噬菌体在宿主细菌中爆发了自我复制，导致了熏染动物体内噬菌体滴度升高 。在组织病理学方面，噬菌体治疗可避免肺泡壁增厚和镌汰中性粒细胞浸润 。
图3 在血液和组织中细菌熏染对噬菌体动力学的影响
在菌血症治疗上的应用
菌血症可导致败血症和败血症休克，尤其是当患者免疫功效低下时 。在这类研究中，最常见的给药途径是腹腔注射或静脉注射，而腹腔内注射是动物血流熏染模子的首选噬菌体给药途径 。噬菌体剂量以MOIs≥1为佳 。菌血症的治疗效果呈剂量依赖性和时间依赖性，生涯率与噬菌体最先治疗时间呈负相关 。免疫功效越强，其存活率越高 。与其他器官或血液相比，噬菌体在脾脏和肝脏中存活的时间更长 。优化噬菌体干预剂量、提高免疫水平、提早最先治疗时间可能是治疗目的疾病的高效要领 。
在外伤治疗上的应用
革兰氏阴性菌引起的外伤熏染尤其需要紧迫治疗，由于它们能够引起举行性组织损伤和菌血症 。在这些熏染中可用敷料举行噬菌体局部治疗 。伤口的减小或愈合和细菌数目的转变可作为噬菌体治疗效果的评价指标 。在给药历程中，脾脏是噬菌体存留时间最长的器官，其次是肝脏 。脂质体包埋可镌汰噬菌体的扫除，使它们在脾脏、肝脏和其他组织中维持的时间更长（图4） 。噬菌体治疗后可降低炎性反应和皮肤损伤水平，镌汰中性粒细胞浸润 。
图4 脂质体包埋增强噬菌体抗菌活性的可能机制
4.噬菌体治疗在人类临床案例上的应用
从体外和动物模子的临床前体内数据来看，噬菌体治疗取得了较好的效果，在临床情形中噬菌体同样体现优异 �？善局ぱ静课谎≡窈鲜实氖删甯┓椒�，如：伤口熏染的治疗可接纳噬菌体局部给药，尿路熏染可通过经尿道导尿管给药，肺部熏染可通过静脉或雾化途径 。在已报道的噬菌体治疗案例中，耐药菌熏染患者得以恢复，但少有对噬菌体动力学、组织学和免疫学方面的研究 。噬菌体的清静性评价由临床评估、生化参数(包括肝肾功效和血液学参数)确定 。大部分患者对噬菌体治疗的耐受性优异，很少有不良事务报道 。
5.噬菌体治疗面临的挑战
虽然动物模子研究和临床病例报告批注噬菌体疗法可以有用地治疗细菌熏染，但未来的蹊径仍面临多重挑战 。治疗性噬菌体的商业开发是一个一连的历程 。噬菌体产品已可用于食物清静应用[7]、控制植物病原体、水产养殖，并作为营养增补剂 。这些领域对最初的商业化更具吸引力，由于这些部分的营销羁系要求一样平常比药品简朴得多 。将噬菌体产品通过有关羁系部分的申报、审批、生产和销售还需要多方的配合起劲 。别的，用噬菌体治疗革兰氏阴性细菌熏染可能导致脂多糖的快速释放，随后导致机体的炎症反应和血通例指标的异常，工程刷新的噬菌体组成 “鸡尾酒”可能将是更好的出路，并且为最终产品提供了更强的知识产权�；�，这是商业药物开发的一个主要问题 。
结论
全球泛起的多重耐药革兰氏阴性菌熏染威胁着公共卫生事业和人类康健，噬菌体疗法为应对这一全球性挑战提供了新的出路 。凭证熏染类型、目的细菌的耐药性水平以及现有抗生素的有用性，噬菌体治疗的临床试验可以设计为简单治疗或团结治疗 。动物模子系统可作为开发新的噬菌体疗法的有力工具，也可用于指导设计临床试验并降低其危害 。噬菌体治疗应用于人类的病例现在仅限于少数，但这些治疗已经证实噬菌体可以用于对抗危及生命的耐药细菌熏染 。（文章泉源：上海噬菌体与耐药研究所）
